Het verhaal van het boodschapper-RNA en zijn enorme kracht in het vaccin, verteld door een van de onderzoekers

Artikel door Jacques Auger, Professor aan Universiteiten at scheikundeCY Cergy Parijs, gepubliceerd in Gesprek.

ik’ARN messenger (mRNA) is in de krantenkoppen van alle media geweest sinds de ontwikkeling van Vaccins Zeer effectief in het bestrijden van Covid in recordtijd. Maar om beter te begrijpen wat er vandaag gebeurt, moeten we teruggaan naar het ontstaan ​​van deze opmerkelijke ontdekking die lang over het hoofd is gezien.

in de jaren 1980-1990, en dus hadden de onderzoekers het vermoeden dat lokale toediening van mRNA van groot voordeel zou kunnen zijn bij kanker wetenschap En in de immunologie door het stimuleren van de productie van a eiwit actief of immuungecompromitteerd, daarom a immuunrespons, het basisprincipe van vaccinatie.

Het kan passen bij dit type verbinding In onze cellen, net als een reeksadn (zuur deoxyribonucleic), maar in tegenstelling tot de laatste, kan mRNA de kern niet binnendringen waar het genetische materiaal zich bevindt. Bovendien wordt mRNA in de cel snel vernietigd – wat aan de andere kant een garantie is vaccin.

Er werden veel pogingen ondernomen, maar de ontstekingsreactie was erg sterk.

Daarom zijn veel laboratoria, waaronder enkele van de meest gerenommeerde, niet langer erg geïnteresseerd in het gebruik van mRNA, een zeer kwetsbaar molecuul, en geven ze er de voorkeur aan technieken te ontwikkelen die gebaseerd zijn op het gebruik van sequencing.adn.

Katalin Cariko, mRNA-pionier

Deze taak werd echter aan geïsoleerde onderzoekers, zonder veel middelen, toevertrouwd. Het is voor Katalin Kariko die tot 1985 zijn mRNA-onderzoek in Hongarije begon en vervolgens op dertigjarige leeftijd naar de Verenigde Staten emigreerde. Ze zette haar onderzoek voort aan de Universiteit van Pennsylvania, maar haar werk interesseerde niet veel mensen en ze vond het erg moeilijk om financiering te vinden. Aan de andere kant had ze het volste vertrouwen in zichzelf, in haar projecten.

Simpel gezegd, deze passen in één idee. Aangezien mRNA zeer immunogeen is, waarom zou u het dan niet chemisch wijzigen om het ontstekingseffect te verminderen en tegelijkertijd een goede vertaling in eiwitten te behouden. Katalin Kariko koos een bepaald aantal chemische modificaties door de voorkeur te geven aan die modificaties die de basen van nucleotiden (de bouwstenen van RNA) aantasten en door hun koppeling te respecteren door middel van waterstofbruggen.

die moleculaire bindingen Ze zijn inderdaad nodig voor de translatie van mRNA in eiwitten, maar ook voor kopiëren Van DNA naar RNA. Een collega van Catalin Cariko, de Amerikaan Drew Wiseman, vroeg Anthony Fauci (huidige Covid-adviseur van het Witte Huis) hem op deze manier veel aan te moedigen en te helpen. Na vele jaren volharding ontdekten ze dat het vervangen van uridinefosfaat, een van de nucleotiden mRNA, door psudoridine, (a maïs Dr’azot Het wordt vervangen door een zaadje Koolstof En vice versa) ongebruikelijke resultaten in termen van stabiliteit en transformatieve capaciteit van mRNA in eiwitten.

Gepatenteerd Het werd in 2005 ingediend door de Universiteit van Pennsylvania in dit verband. Het voordeel van pseudouridin is dat het minder bros is dan nucleoside “natuurlijk” bijvoeglijk naamwoord. Dit is ook het geval bij pseudothymidine. In al deze gevallen zijn waterstofbruggen geassocieerd met:adenosine , waardoor het mogelijk is om op moleculair niveau te begrijpen Verbeter de immuniserende kracht van boodschapper-RNA.

In de jaren sinds deze fundamentele ontdekking hebben veel onderzoekers het werk van Kariko en Weissman gevolgd, wat echte medische horizonten heeft geopend. Het patent van de University of Pennsylvania werd gekocht door het Amerikaanse biotechnologiebedrijf, nu Cellscript, waardoor Kariko en Weissman alle rechten werden ontnomen.

Toen werd de patentlicentie in 2010 gekocht door: Geen opstart moderna Inclusief PD-G. Hij is nu de Franse Stephan Bancel. Voor de goede orde, MODeRNA staat voor RNA-modificatie, die zowel het doel van toont begin en de primaire rol van chemische modificatie van het RNA-molecuul. Catalin Cariko van zijn kant werkte samen met de artsen Ugur Şahin en Özlem Turici, van Turkse afkomst, en ontwierp de Duitse startup BioNTech. De vice-president van deze startup is met name betrokken bij het werken aan de werkzaamheid van op mRNA gebaseerde vaccins bij dieren in relatie tot: Zika-virusEn griep of aids.

Wanneer het virus COVID-19 Het was bekend dat Moderna en BioNtech goed voorbereid en zelfverzekerd waren om per januari 2020 aan hun studie te beginnen.

Toen sloot BioNTech zich aan bij Pfizer Om de industriële productiecapaciteit te vergroten.

Hoe worden mRNA-vaccins gemaakt?

We weten dat Spike-eiwit (Eiwit S) bestaat uit 1273 aminozuren En stollen in de buitenste schil van de SARS-CoV-2 Bevat motieven die betrokken zijn bij interactie met receptorenenzym de overdrachtangiotensine (ACE2) is aanwezig op het oppervlak van de doelcellen, waardoor expansie mogelijk is fusie virus met de gastheercel, dan herhaling, waardoor Covid-19 wordt veroorzaakt. Daarom heeft proteïne S de voorkeur voor de bestrijding van SARS-CoV-2.

nucleotide sequentie genoom van SARS-CoV-2 (RNA-virus) begin (eind 2019) rekening houdend met de opgedane kennis Coronavirus, het was gemakkelijk om een ​​deel van te identificeren ongemakkelijk Het S-eiwit codeert en isoleert vervolgens een DNA-replica, om te dienen als een sjabloon voor grootschalige mRNA-productie.

En dus konden we van dit DNA produceren door transcriptie in het laboratorium RNA door uridinetrifosfaat in het reactiemedium te vervangen door pseudouridinetrifosfaat, nucleotidesequencing wordt uitgevoerd door een enzym,RNA-polymerase. Deze extracellulaire transcriptie wordt vergemakkelijkt en vermijdt elk gevaar radioactieve besmetting Door een mogelijk intracellulair infectieus agens. De dop en staart (polyadenosine) voltooien de mRNA-sequentie die codeert voor het S-eiwit, omdat deze structuren mRNA toegang geven tot ribosomen, dat wil zeggen tot de cellulaire machinerie voor eiwitproductie.

Dit mRNA wordt uiteindelijk ingekapseld met Nanodeeltjes Positief geladen lipiden om hun stabiliteit te verbeteren en hun penetratie door het membraan (negatief geladen) van spiercellen te vergemakkelijken, waar ze in zeer lage doses worden geïnjecteerd. Eens in cytoplasma Op ribosomaal niveau codeert mRNA voor de synthese van virale eiwitten S. Deze eiwitten reizen naar het celoppervlak en worden herkend door lymfocyten b dat produceert antilichaam strijd tegen covid. Andere delen van de Spike worden verteerd door dendritische cellen (presentatoren genoemd)Antigenen). Deze cellen leveren spike-fragmenten aan T-lymfocytenGaranten van het immuungeheugen.

Voorbeelden volgen

Chemische modificatie van mRNA is een van de sleutels die de extensie van . heeft geopend Deur Vaccins. Het kan ook een van de sleutels zijn om tegen sommigen te vechten krabben.

Er zijn dus prachtige verhalen over grote wetenschappelijke ontdekkingen die het aanzien van de wereld hebben veranderd. Een ander trof me een paar jaar geleden toen ik de film Locke Jacket, La . zag ijs en lucht Over de sage van Claude Laureus (de eerste Fransman die de Blue Planet Award ontving). Dit is de oorsprong van de volgende grote ontdekking: het niveau van koolstofdioxide₂ Het was 800.000 jaar relatief stabiel en kende toen een verbazingwekkende toename sinds het einde van de 19e eeuw^NS eeuw, gerelateerd aan temperatuur.

Het is voorspeld sinds 1896 toen Arrhenius, Nobelprijswinnaar in de Scheikunde, het voorspelde door middel van rekenen. Maar de demo heeft zeker, op het hoogste niveau, onze kijk op de wereld veranderd. Wereldwijde uitbreiding van COP21 Uit Parijs in 2015 is een recent voorbeeld. Rapporten IPCC (Het Intergouvernementeel Panel voor de Evolutie van het weerHet wordt elk jaar zorgvuldig gelezen door alle politieke besluitvormers en door vele NGO’s.

Als je deze twee prachtige verhalen van Claude Laureus en Catalin Carico met elkaar hebt verbonden, is dat omdat ze een belangrijke wetenschappelijke prestatie voor de mensheid zijn en omdat ze gaan over rigoureuze en bescheiden onderzoekers die geïnteresseerd zijn in echte doorbraken. pad. Dit zijn voorbeelden voor jongeren, studenten, promovendi en onderzoekers. Elk van hen kan, zonder het goed te beseffen, met een beetje geluk, door hun doorzettingsvermogen en wetenschappelijke geest, ontdekkingen van groot belang doen.